Marginal effectsとその周辺

皆さん多変量回帰は好きですか？

古くから研究されつくされており、信頼感がある
多くの統計ソフトに入っており、行うのが簡単
解釈性が高く、分かりやすい
本当？

多変量回帰は簡単？

多変量回帰は多くの種類がある
- 0/1でLogistic回帰
- 整数値だとPoisson回帰
- 順序ロジット
- Censored regression(Cox回帰もこのうち)
選択肢が多く、その分どうすればよいのか分からない！

例えば・・・・・・

stressEcho Descriptives

stressEcho

31 Variables 558 Observations

bhr

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	69	0.999	75.29	74.5	16.57	54.0	58.0	64.0	74.0	84.0	95.3	102.0

lowest : 42 44 45 46 47 , highest: 108 115 116 127 210

basebp

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	94	0.998	135.3	134.5	23.35	104.0	110.0	120.0	133.0	150.0	162.3	170.1

lowest : 85 88 90 97 98 , highest: 192 194 195 201 203

basedp

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	441	1	10181	10016	2813	6607	7200	8400	9792	11663	13610	14770

lowest : 5000 5220 5280 5400 5460 , highest: 17604 17710 17748 21082 27300

pkhr

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	105	1	120.6	121	25.36	81.85	90.70	106.25	122.00	135.00	147.00	155.15

lowest : 52 61 62 63 66 , highest: 170 171 176 182 210

sbp

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	142	1	146.9	145	40.72	96	102	120	141	170	200	210

lowest : 40 60 70 79 80 , highest: 240 250 274 283 309

dp

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	508	1	17634	17339	5765	10256	11341	14033	17060	20644	24536	26637

lowest : 5100 5940 7490 8100 8360 , highest: 32518 33400 33840 38205 45114

dose

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd
558	0	7	0.84	33.75	35	8.334

 Value         10    15    20    25    30    35    40
 Frequency      2    28    47    56    64    61   300
 Proportion 0.004 0.050 0.084 0.100 0.115 0.109 0.538

For the frequency table, variable is rounded to the nearest 0

maxhr

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	103	1	119.4	119.5	24.64	82.0	91.0	104.2	120.0	133.0	146.0	154.1

lowest : 58 62 63 66 67 , highest: 170 171 176 182 200

pctMphr

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	78	0.999	78.57	78.5	16.86	53	60	69	78	88	97	104

lowest : 38 39 40 41 42 , highest: 116 117 126 132 133

mbp

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	132	0.999	156	154	35.03	110.0	120.0	133.2	150.0	175.8	200.0	211.1

lowest : 84 90 92 93 96 , highest: 240 250 274 283 309

dpmaxdo

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	484	1	18550	18267	5385	11346	12865	15260	18118	21239	24893	27477

lowest : 7130 8100 8360 9240 9280 , highest: 32518 33400 33840 38205 45114

dobdose

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd
558	0	8	0.941	30.24	30	10.55

 Value          5    10    15    20    25    30    35    40
 Frequency      7     7    55    73    71    78    62   205
 Proportion 0.013 0.013 0.099 0.131 0.127 0.140 0.111 0.367

For the frequency table, variable is rounded to the nearest 0

age

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	62	0.999	67.34	68	13.41	46.85	51.00	60.00	69.00	75.00	82.00	85.00

lowest : 26 28 29 30 33 , highest: 89 90 91 92 93

gender

n	missing	distinct
558	0	2

 Value      female   male
 Frequency     338    220
 Proportion  0.606  0.394

baseEF

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	54	0.994	55.6	57	10.71	32	40	52	57	62	65	66

lowest : 20 21 22 23 25 , highest: 74 75 77 79 83

dobEF

n	missing	distinct	Info	Mean	pMedian	Gmd	.05	.10	.25	.50	.75	.90	.95
558	0	60	0.992	65.24	67	12.38	40.0	49.7	62.0	67.0	73.0	76.0	80.0

lowest : 23 25 26 27 28 , highest: 86 87 89 90 94

chestpain

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.64	172	0.3082

restwma

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.745	257	0.4606

posSE

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.553	136	0.2437

newMI

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.143	28	0.05018

newPTCA

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.138	27	0.04839

newCABG

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.167	33	0.05914

death

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.123	24	0.04301

hxofHT

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.625	393	0.7043

hxofDM

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.699	206	0.3692

hxofCig

n	missing	distinct
558	0	3

 Value           heavy   moderate non-smoker
 Frequency         122        138        298
 Proportion      0.219      0.247      0.534

hxofMI

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.599	154	0.276

hxofPTCA

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.204	41	0.07348

hxofCABG

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.399	88	0.1577

any.event

n	missing	distinct	Info	Sum	Mean
558	0	2	0.402	89	0.1595

ecg

n	missing	distinct
558	0	3

 Value      equivocal        MI    normal
 Frequency        176        71       311
 Proportion     0.315     0.127     0.557

多変量回帰の複雑性～交互作用

中の式も複雑になっている - 交互作用

Interactionの意味は？

Interaction項のORの解釈は？
- 結果の一貫性を示す？
- 結果の異質性を示す？

多変量回帰の複雑性～非線形

非線形の関係の連続値の扱い方は？
- LOESS? log? Rrestricted Cubic Spline?
RCSの解釈は？

Logistic Regression Model

lrm(formula = death_01 ~ rcs(age, 4) * rcs(crea1, 4) + sex + 
    meanbp1 + hrt1 + resp1 + alb1, data = rhc_prep)

Frequencies of Missing Values Due to Each Variable

death_01      age    crea1      sex  meanbp1     hrt1    resp1     alb1 
       0        0        0        0        0        0        0        2

	Model Likelihood Ratio Test	Discrimination Indexes	Rank Discrim. Indexes
Obs 5733	LR χ² 425.17	R² 0.098	C 0.658
0 2013	d.f. 20	R²_20,5733 0.068	D_xy 0.317
1 3720	Pr(>χ²) <0.0001	R²_20,3918.6 0.098	γ 0.317
max \|∂log L/∂β\| 8×10^-5		Brier 0.211	τ_a 0.144

	β	S.E.	Wald Z	Pr(>\|Z\|)
Intercept	-1.5123	1.1423	-1.32	0.1855
age	0.0354	0.0285	1.24	0.2141
age'	0.0223	0.0640	0.35	0.7272
age''	-0.0605	0.4179	-0.14	0.8848
crea1	0.6915	1.2167	0.57	0.5698
crea1'	-6.2577	22.2259	-0.28	0.7783
crea1''	10.0499	43.0148	0.23	0.8153
sex=Male	0.0882	0.0593	1.49	0.1366
meanbp1	-0.0043	0.0008	-5.57	<0.0001
hrt1	0.0016	0.0008	2.06	0.0399
resp1	0.0030	0.0021	1.42	0.1544
alb1	-0.1269	0.0426	-2.98	0.0029
age × crea1	-0.0077	0.0306	-0.25	0.8017
age' × crea1	-0.0256	0.0673	-0.38	0.7034
age'' × crea1	0.0802	0.4300	0.19	0.8521
age × crea1'	0.1578	0.5568	0.28	0.7769
age' × crea1'	0.3105	1.2149	0.26	0.7983
age'' × crea1'	-0.5983	7.6709	-0.08	0.9378
age × crea1''	-0.2886	1.0772	-0.27	0.7888
age' × crea1''	-0.5863	2.3490	-0.25	0.8029
age'' × crea1''	1.0391	14.8179	0.07	0.9441

例えば、2つの連続値をSplineで表したの場合～2

本当のSplineでこんな感じ
どういう意味ですか？

我々はどこにいる？

治療効果は1つの結果で良いのか？

✕

集団全体の治療効果判定のみ
患者のRiskによって治療効果は異なるはず
- 治療効果の異質性

◯


Call:  glm(formula = death_01 ~ swang1, family = binomial(link = "logit"), 
    data = rhc_prep)

Coefficients:
(Intercept)    swang1RHC  
     0.5309       0.2248  

Degrees of Freedom: 5734 Total (i.e. Null);  5733 Residual
Null Deviance:      7433 
Residual Deviance: 7418     AIC: 7422

ここまでの纏め

多変量解析は解釈がわかりにくい！
- 特に、InteractionやSplineが入るとよりわかりにくい
- 通常の解析だと、結果は集団全体の平均で丸め込まれてしまう
  - Realな治療効果はBaselineのRiskでも変わるはず！
- どうすればいい？

Marginal effectsという選択肢

G-computationについて

G-computation

本来は、結果のStandardizationの手法
Estimandを決定する方法もある

G-computationの考え方

G-computationの応用～ATE/ATT/ATU

元データのうち、元々Interventionが0/1の群だけで同様の事をするとATT/ATUも推定可能
Interventionだけでなくても、興味がある変数を動かす事で周辺効果(marginal effect)を出すことが可能
重み付けを使うことで、Doubly robustも可能

G-computationの応用～Doubly robust

Propensity score weightingを計算
Outcomeを目標とする多変量回帰を作成
上記を組み合わせてDoubly robustを計算可能
どの群を選ぶかでATT/ATE/ATUも簡単に計算可能！

G-computationの利点

「この集団の介入を変えたら、どの程度良くなるか？」をダイレクトに伝えられる(King, Tomz, and Wittenberg 2000)
- InteractionやSplineなど複雑な式でもシンプルに結果を伝えられる
因果と予測を両方行う事が可能！

Average marginal prediction

通常のアウトカム式のみで一発勝負ここはDoubly robustは使っちゃいけない

因果関係の場合

SUTVAの原理

そのため・・・・・・

例えば、Matching→G computation あるいは、元々のInclusionを入れて除外したあとにIPW→アウトカム式を入れるそうすることでDoubly robust estimationとなる

どういう式を作る？

基本は、ドメイン知識を入れるただし、どのような関係性かをみるのにはAICとか、尤度比検定をしても良いかも

Box先生の名言

すべてのモデルは誤っている。しかし、そのうちのいくつかは役に立つ。

例えば

大腸癌のデータセットLaurie et al. (1989)

Parameter	Odds Ratio	95% CI	p
(Intercept)	0.25	0.11, 0.56	< .001
rx [Lev]	0.92	0.66, 1.28	0.612
rx [Lev+5FU]	0.59	0.42, 0.83	0.003
age	1.01	1.00, 1.02	0.140
sex	1.03	0.78, 1.36	0.841
obstruct	1.41	1.00, 2.01	0.053
perfor	1.00	0.44, 2.29	0.997
adhere	1.65	1.11, 2.47	0.014
surg	1.47	1.07, 2.00	0.016
nodes	1.23	1.17, 1.30	< .001

結果の解釈

Levamisoleの治療は経過観察と比べて有意差はなし
Levamisole + 5-FUは経過観察に比べて予後良好と関連する

Good news！

(Hegyi et al. 2020)

NEJM, JAMA, Lancet, …を目指そう！
でも・・・
- 例えば、副作用が30%増えるとして患者さんにどう説明する？
- 他にも・・・

医学は無料ではない！

(Maurer et al. 2018)

9716.5円/Cap x 4 x 365 = 1400万円/年
医療経済的にどう考えればいい？
estimand -> 誰に？
どれくらい？

Marginal effects

各群での、平均化(周辺化)した値をMarginal effectsという
- 反対はConditional effectsという
必要な群でのMarginal effectsこそが重要！！

RでのMarginal effectsの使い方

Thank you for your listening!!

References

Hegyi, Péter, Ole H. Petersen, Stephen Holgate, Bálint Erőss, András Garami, Zsolt Szakács, Dalma Dobszai, et al. 2020. “Academia Europaea Position Paper on Translational Medicine: The Cycle Model for Translating Scientific Results into Community Benefits.” Journal of Clinical Medicine 9 (5): 1532. https://doi.org/10.3390/jcm9051532.

King, Gary, Michael Tomz, and Jason Wittenberg. 2000. “Making the Most of Statistical Analyses: Improving Interpretation and Presentation.” American Journal of Political Science 44 (2): 347–61. https://doi.org/10.2307/2669316.

Laurie, J A, C G Moertel, T R Fleming, H S Wieand, J E Leigh, J Rubin, G W McCormack, J B Gerstner, J E Krook, and J Malliard. 1989. “Surgical Adjuvant Therapy of Large-Bowel Carcinoma: An Evaluation of Levamisole and the Combination of Levamisole and Fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic.” Journal of Clinical Oncology 7 (10): 1447–56. https://doi.org/10.1200/jco.1989.7.10.1447.

Maurer, Mathew S, Jeffrey H Schwartz, Balarama Gundapaneni, Perry M Elliott, Giampaolo Merlini, Marcia Waddington-Cruz, Arnt V Kristen, et al. 2018. “Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.” The New England Journal of Medicine 379 (11): 1007–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1805689.

Therneau, Terry M. 2024. A Package for Survival Analysis in r. https://CRAN.R-project.org/package=survival.